对快速进展性痴呆伴睡眠障碍、运动症状及精神症状的患者该如何诊断和鉴别诊断？近期（3月17日）Neurology杂志临床推理系列报道了一例45岁出现进展性失眠、精神和运动症状的男性患者，一起看看其诊治的过程吧。
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病例简介
患者为45岁男性，右利手，既往高血压病史，因“神经精神症状恶化、行为异常和体重减轻6个月”就诊。患者表现为幻觉、精神萎靡、严重失眠（总睡眠时间为1-2小时/晚）。其妻述患者睡眠期间有呼吸困难且打鼾。入院前六个月，患者过着健康积极的生活方式。
入院前几周，患者出现短期记忆力减退、虚构，对自身症状无自知力。其在公共工程部门工作至少40个小时/周，外加20个小时的机械师工作。每天饮酒近4罐啤酒，有抽烟史（15包/年，戒烟14年）。有帕金森病（PD）家族史。
查体可见血氧饱和度为98.9％，心率为94次/分，血压为/89mmHg，呼吸为18次/分。全身检查示体瘦，无急性面容。神经系统检查可见双眼复视、姿势性震颤、静坐不能，多灶性和非同步性肌阵挛性抽搐，坐姿时腿部舞蹈样运动。还有惊吓反应，执行功能和视觉空间技能的进行性功能障碍以及不自主的咀嚼（视频1）。
视频1初始表现。该视频显示了住院初期的病人情况，患者能说话，并且能够回答定向问题。
问题思考：
1.鉴别诊断有哪些？该进行哪些检查？
鉴别诊断
症状和体征表明可能累及双侧额颞叶和基底神经节。在弥漫性皮层和皮层下功能障碍的情况下，应考虑感染，如梅毒、神经莱姆病和HIV。
进行性临床恶化可能提示退行性过程，如额颞叶痴呆或朊病毒病。PD、阿尔茨海默病和路易氏体病在这个年龄段发生的可能性较小，并且也不太可能出现快速进展。自身免疫性脑炎、遗传性和后天性白质脑病、副肿瘤综合征和维生素缺乏虽然不太常见，但也可能出现。急性中毒应排除。在这种情况下，可针对Wernicke和Korsakoff脑病进行经验性治疗。
全血细胞计数和包括肝功能在内的综合代谢指标只显示钠水平为mEq/L。痴呆的可逆原因包括甲状腺功能测试、维生素B1和B12水平、HIV和梅毒筛查、血氨和尿毒理学筛查均为阴性。
患者低钠血症的可能病因是抗利尿激素分泌不足（尿渗透压正常，尿钠20mEq/L）。头颅MRI平扫未发现实质异常，脑室大小和外形正常，无弥撒受限。FDG-PET显示左丘脑不对称代谢不足。脑电图可见初级睡眠结构（rudimentarysleepstructure），该表现可见于健康人群，也可能提示丘脑皮层功能障碍。
脑脊液分析显示蛋白和葡萄糖水平正常，红细胞计数为21，且无细胞增多。免疫球蛋白G指数升高至mg/L。真菌和细菌培养均为阴性，巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、单纯疱疹病毒和莱姆病的血清学检测均为阴性。Aβ42/总tau指数和磷酸化tau的蛋白分析分别为0.46和18.75，前者与阿尔茨海默病相符，而后者与之不相符。14-3-3分析不确定，tau蛋白阴性。
问题思考：
1.自身免疫病因学检查包括哪些内容？
类风湿因子、抗Ro、抗La、抗中性粒细胞胞浆抗体、补体检测（C3和C4）、抗双链DNA、抗核抗体和甲状腺过氧化物酶抗体均为阴性。血清抗电压门控钾通道抗体（抗VGKC-Ab）检测到低水平（pmol/L）表达，LGI1和CASPR亚型为阴性。随后的胸部、腹部和骨盆CT并未显示出潜在的恶性肿瘤。
问题思考：
1.需给予经验性治疗吗？
2.可以给予哪些治疗？
治疗
在血清抗VGKC抗体阳性、低钠血症和神经精神病综合症的背景下，需考虑自身免疫性神经肌强直（Morvan综合征）合并边缘性脑炎。因此，初始治疗包括甲基强的松龙冲击治疗和静脉注射免疫球蛋白。
但患者症状继续恶化，言语输出减少，躁动加剧以及出现严重的自主神经障碍（发汗、面色苍白、面部潮红、心动过速和体温波动大）。在治疗开始四周后，给予了血浆置换，但无疗效。患者出现严重的中枢通气不足，需要机械通气，最终需要进行气管切开术和胃造瘘管放置。
问题思考：
1.还有其他挽救性免疫疗法吗？
进一步治疗
鉴于对初始免疫疗法无反应，应个体化治疗。尽管尚无前瞻性和随机试验，但利妥昔单抗和环磷酰胺仍可用于自身免疫性脑炎。随后进行了利妥昔单抗治疗，尽管流式细胞显示耗竭了B细胞系，但仍无临床改善（视频2）。
视频2临床进展。该视频显示了住院几个月的临床恶化情况。由于呼吸暂停、严重的体重减轻以及其面部和手臂的不自主运动，患者依赖于机械通气。
在随后的5周内，患者出现高碳酸血症性呼吸衰竭，需要机械通气，并出现败血症。复查MRI显示全脑萎缩。
问题思考：
1.需重新考虑鉴别诊断吗？
进一步诊断
自身免疫性脑炎的治疗反应差异很大，疗效不佳的情况并不罕见。因此，治疗反应不佳并不一定意味着诊断错误。该患者入院时已要求进行朊病毒病的基因检测，但结果未回。
经过为期6个月治疗，患者最后接受安慰治疗措施。最后进行了尸检。
免疫组化显示丘脑神经元颗粒沉积物中朊病毒蛋白（PrP）弱免疫反应性。内嗅皮层和纹状体轻度海绵状变性。WesternBlot证实PrPsc存在，遗传检测发现朊病毒蛋白基因（PRNP）存在DN/M突变，从而证实了致命性家族性失眠（FFI）的诊断。
FFI是一种罕见的常染色体显性遗传性朊病毒病，经常出现在40-60岁，其病程受PRNP多态性影响。症状与PrPsc积累有关。PRNP基因点突变（主要是DN/M）与该疾病有关。
FFI通常从注意力受损、失眠和进行性痴呆开始，随后是内分泌异常、运动障碍和自主神经功能障碍。可能会出现步态共济失调、吞咽困难、中枢性呼吸暂停和体重减轻。该患者出现了上述大多数症状。
精神病症状（包括抑郁症和精神病）并不常见，但如果与所描述的症状相关，则可能提示FFI。
问题思考：
1.这种诊断对其家人有何影响？
家族遗传性
如果怀疑遗传病，在测试前进行适当的遗传咨询至关重要。对于FFI，鉴于其常染色体显性遗传性，基因检测可能会对生活和计划生育有影响。对于这些患者，怀孕者应考虑将基因检测推迟至成年期，因为FFI是成人发作的疾病，没有任何治疗选择。
讨论
大多数朊病毒病病因不明，大约10％–15％的患者具有遗传形式，包括FFI。在杂合子的情况下，该突变可能不会传播给后代。值得注意的是，很少有无明确家族史的病例报道，可能与从头突变或自发PrP改变有关。
与其他朊病毒病相比，FFI从起病到诊断的间隔时间较长。鉴别诊断很困难，如该患者，在血清抗VGKC阳性的情况下，其临床表现类似于Morvan综合征、边缘性脑炎和Isaacs综合征，并为此延误诊断。抗VGKC阳性在诊断中的作用仍有待进一步研究确定。
在FFI中，CT和MRI为非特异性表现，但有助有排除其他快速进行性痴呆。FDG-PET扫描可在出现临床症状之前使用，可显示丘脑和扣带回皮层低代谢。
脑电图和14-3-3蛋白分析对诊断FFI没有帮助。组织病理学、免疫组化和蛋白质印迹均已用于鉴定丘脑内的PrPsc。
FFI的管理包括支持性治疗。苯二氮?类、抗精神病药和抗抑郁药可能对烦躁有短暂的疗效。一旦出现症状，预后就很差，中位生存期为18个月。在临床上怀疑该病时，早期基因筛查可以避免不必要的干预。
该病例强调了对于快速进展性痴呆、睡眠障碍以及运动和精神症状的患者需要FFI和其他朊病毒病进行鉴别。
原文索引：ClinicalReasoning:A45-year-oldmanwithprogressiveinsomniaandpsychiatricandmotorsymptoms.Neurology,March17,;94(11).点击「阅读原文」可查看及检索历史文章！预览时标签不可点