大家对失眠不陌生吧，睡不着还有安全药物可以帮助入睡嘛~但是，某一类人可就没那么简单了。
失眠是重症肌无力患者常见的睡眠问题，那可以服用相关药物吗？这一类群体可不能随便用药，搞不好会加重重症肌无力病情！
供稿：医院广东省医学会临床药学分会组稿
本期指导药师
古春萍，医院，主管药师，擅长神经内科药物管理咨询
重症肌无力是咋回事？
重症肌无力（myastheniagravis，MG）是一种由乙酰胆碱受体（AChR）抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与，累及神经肌肉接头突触后膜，引起神经肌肉接头传递障碍，出现骨骼肌收缩无力的获得性自身免疫性疾病。
许多MG患者合并有情感障碍，其中最主要的症状是焦虑、失眠。长期失眠又会加重MG病情，甚至导致肌无力危象。一些治疗失眠的药物又存在加重MG病情的潜在危险，因此，迫切需要为MG患者找到安全的治疗失眠的药物。
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苯二氮?类药物
重症肌无力患者不宜服用苯二氮?类和非苯二氮?类催眠药。苯二氮?类具有骨骼肌松弛作用，会引起肌力减弱[1]。虽然在重症肌无力兔子模型中的试验表明[2]，苯二氮?类药物并不必然会加重肌力减弱，但苯二氮?类药物用于重症肌无力患者的安全性还存在质疑。
常用的治疗失眠的苯二氮?类药物有艾司唑仑、三唑仑、地西泮和劳拉西泮，其禁忌症和慎用情况都注明应禁用或慎用于重症肌无力患者。常用苯二氮?类治疗失眠药物的特点详见表1。
艾司唑仑已被中国食品药品监督管理总局（CFDA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于失眠的治疗，适用于入睡及睡眠维持困难者，其半衰期长达10～24小时，是一个中效苯二氮?类药物，65岁以下成人睡前服用1～2mg，65岁以上成人睡前服用0.5mg，其常见不良反应有口干，并禁用于重症肌无力患者。
三唑仑也被CFDA和FDA批准用于失眠的治疗，适用于入睡困难者，其半衰期为2.5小时，是一个短效苯二氮?类药物，65岁以下成人睡前服用0.~0.5mg，65岁以上成人睡前服用0.~0.25mg，是失眠的非一线用药，重症肌无力患者慎用。
地西泮适用于睡眠维持困难者，其半衰期长达20～70小时，是一个长效苯二氮?类药物，成人睡前口服5~10mg，6个月以上小儿睡前口服1～2.5mg，6个月以下小儿不用，其常见不良反应有嗜睡，重度重症肌无力者服用地西泮，病情可能被加重。
劳拉西泮适用于睡眠维持困难者，其半衰期为10～20小时，是一个中效苯二氮?类药物，65岁以下成人睡前服用0.5~2mg，65岁以上成人睡前服用0.5~1mg，其常见不良反应有镇静、步态不稳，并禁用于重症肌无力患者。
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非苯二氮?类药物
非苯二氮?类也有骨骼肌松弛作用，会引起肌力减弱。常用的治疗失眠的非苯二氮?类药物有佐匹克隆、右佐匹克隆和唑吡坦，其都注明应禁用于重症肌无力患者。常用非苯二氮?类治疗失眠药物的特点详见表2。
佐匹克隆已被批准用于失眠的治疗，适用于入睡及睡眠维持困难者，其半衰期为5小时，65岁以下成人睡前服用7.5mg，65岁以上成人睡前服用3.75mg，其常见不良反应有口苦，并禁用于重症肌无力患者。
右佐匹克隆已被CFDA和FDA批准用于失眠的治疗，适用于入睡及睡眠维持困难、早醒者，其半衰期为6～9小时，是一个中效非苯二氮?类药物，65岁以下成人睡前服用2～3mg，65岁以上成人睡前服用1~2mg，有肝功能损害者睡前1～2mg，严重肝功能损害患者应慎重使用本药，其常见不良反应是味觉异常，并禁用于重症肌无力患者。
唑吡坦也被CFDA和FDA批准用于失眠的治疗，适用于入睡困难者，其半衰期为2.5小时，是一个短效非苯二氮?类药物，65岁以下成人睡前服用5～10mg，65岁以上成人睡前服用2.5~5mg，有肝功能损害者睡前5mg，严重、急性或慢性肝功能不全禁用本药，其常见不良反应有睡眠相关进食障碍及睡行症报道，抑郁症者慎用，并禁用于肌无力患者。
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抗抑郁药物
《中国失眠症诊断和治疗指南（年版）》[3]和《ESRS欧洲指南：失眠症的诊断和治疗（年版）》[4]对抑郁和（或）焦虑伴发失眠症的治疗推荐使用具有镇静作用的抗抑郁药，这类药物常用的包括曲唑酮和米氮平。
曲唑酮是5-羟色胺（5-HT）受体拮抗/再摄取抑制剂（SARIs），相比三环类抗抑郁药，无或只有很小的抗胆碱能活性，适合合并抑郁症、重度睡眠呼吸暂停综合征及有药物依赖史的患者，并且没有重症肌无力的禁忌症，因此，对于抑郁和（或）焦虑伴发失眠症的重症肌无力患者，可以考虑使用曲唑酮。
米氮平是去甲肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁剂（NaSSA），通过阻断5-HT2A受体、组胺H1受体而改善睡眠，可以增加睡眠的连续性和慢波睡眠，缩短入睡潜伏期，增加总睡眠时间，改善睡眠效率，尤其是对于伴有失眠的抑郁症患者，可以改善客观睡眠参数，也没有重症肌无力的禁忌症。对于伴有失眠的抑郁症的重症肌无力患者，可以考虑使用米氮平。
常用具有镇静作用的抗抑郁药治疗失眠药物的特点详见表3。
曲唑酮尤适用于焦虑/抑郁伴失眠者，其半衰期为6～8小时，成人口服25～mg，不推荐用于十八岁以下患者，其常见的不良反应有口干、便秘、残留镇静作用、体位性低血压。
米氮平是焦虑/抑郁伴失眠者的首选，其半衰期长达20～30小时，因而用药可以一天一次，于睡前服下效果更佳，成人口服7.5～30mg，其常见的不良反应有口干、便秘、食欲及体重增加。
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其它药物
抗癫痫药
有些处方药超说明书使用用于治疗失眠，包括抗癫痫药（加巴喷丁）和抗精神病药（喹硫平和奥氮平）等。
但有报道称，服用加巴喷丁mg/天的MG患者会重新出现肌无力症状[5]。因此，不建议MG患者使用加巴喷丁治疗失眠。常用的抗癫痫药治疗失眠药物的特点详见表4。
加巴喷丁适用于酒精依赖、疼痛性失眠、睡眠时相前移者，其半衰期为5～9小时，成人口服～mg，其常见的不良反应有头晕、共济失调、白细胞减少。
抗精神病药
喹硫平和奥氮平通常不用于没有明显精神疾病的患者，因此，不伴有精神疾病的MG患者不推荐喹硫平或奥氮平治疗失眠。常用的抗精神病药治疗失眠药物的特点详见表5。
喹硫平适用于入睡困难者，其半衰期为6小时，成人口服12.5～50mg，其常见的不良反应有体重增加、QT间期延长、头痛、头晕和晶状体改变。
奥氮平适用于矛盾性失眠者，即主观性失眠症者，基本特征是患者主诉患有严重失眠，但缺乏睡眠紊乱的客观证据。奥氮平在老年人的半衰期为51.8小时，在年轻人的半衰期为33.8小时，成人口服2.5～10mg，其常见的不良反应有体重增加，代谢异常，迟发性运动障碍。
治疗失眠的给药原则和疗程
失眠治疗药物的给药原则：按需、间断、足量。这三个原则具体体现在以下三种情况：
第一，间断服用，避免连续用药，即每周服药3～5天而不是连续每晚用药，但抗抑郁药不能采用间歇疗程的方法。
第二，需长期药物治疗的患者宜“按需服药”，即预期入睡困难时，镇静催眠药物在上床前5～10分钟服用。
第三，临时服用的要根据具体情况而定，譬如上床30分钟后仍不能入睡时可选择临时服用；比通常情况提前≥5小时醒来，且无法再次入睡时可选择临时服用（这种情况仅适合使用短半衰期的药物，如三唑仑片或唑吡坦片）；当第2天日间有重要工作或事情时可选择临时服用。
失眠治疗药物的给药疗程，应根据患者睡眠情况来调整用药剂量和维持时间，详细分为如下三种情况：
第一，短于4周的药物干预可选择连续治疗；
第二，超过4周的药物干预需要每个月定期评估，每6个月或旧病复发时，需对患者睡眠情况进行全面评估；
第三，必要时变更治疗方案，或者根据患者的睡眠改善状况适时采用间歇治疗。
综上所述，需慎重为重症肌无力患者选择失眠治疗药物，以避免加重重症肌无力病情，甚至导致肌无力危象。苯二氮?类和非苯二氮?类催眠药具有骨骼肌松弛作用，会引起肌力减弱，因此，重症肌无力患者不宜服用苯二氮?类和非苯二氮?类催眠药。曲唑酮和米氮平没有重症肌无力的禁忌症，对于抑郁和（或）焦虑伴发失眠症的重症肌无力患者，可以考虑使用曲唑酮或米氮平。
虽然加巴喷丁可以超说明书使用用于治疗失眠，但会使重症肌无力患者重新出现肌无力症状，因此，不建议重症肌无力患者使用加巴喷丁治疗失眠。另外，只有有精神疾病的重症肌无力患者才推荐其使用喹硫平或奥氮平治疗失眠。
参考文献
[1].DillonFX.Anesthesiaissuesintheperioperativemanagementofmyastheniagravis.SeminNeurol.;24:83–94.
[2].MolenaarPC,VanKempenGT.Effectofdiazepamonmuscleweaknessinamodelofmyastheniagravisinrats.JNeuralTransmGenSect.;93:–.
[3].中国睡眠研究会.中国失眠症诊断和治疗指南.中华医学杂志，，97(24):-6.
[4].EuropeanSleepResearchSociety.Europeanguidelineforthediagnosisandtreatmentofinsomnia.JSleepRes..
[5].HaroutiunianS,LechtS,ZurAA,HoffmanAandDavidsonE.Thechallengeofpainmanagementinpatientswithmyastheniagravis.JournalofPainandPalliativeCarePharmacotherapy,.
编辑：许诗蕾责编：陈广泰
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